Homocysteina – czy należy jej się bać?


mgr Aleksandra Majsnerowska

mgr Aleksandra Majsnerowska

Z wykształcenia dietetyk kliniczny oraz pedagog. Członek Polskiego Stowarzyszenia Dietetyków. Propagatorka zdrowego stylu życia oraz animatorka aktywności fizycznej.

W świetle najnowszych badań homocysteina wydaje się być bardzo istotnym markerem diagnostycznym, a jej wysoki poziom coraz częściej wiązany jest już nie tylko z zaburzeniami ze strony układu krążenia ale i wieloma chorobami cywilizacyjnymi.

Zarówno warunki środowiskowe, uwarunkowania genetyczne, jak i nasz styl życia wpływać mogą na stężenia homocysteiny, która długotrwale podwyższona wpływa niekorzystnie na nasz organizm, indukując stany zapalne w organizmie oraz przyczyniając się do powstawania wielu chorób. Zasadnym wydaje się zatem systematyczne kontrolowanie jej poziomu. Nasuwa się zatem pytanie: Czym jest homocysteina? Jaki powinien być jej poziom? I jakie choroby nam grożą jeśli jej wysokie stężenia zbyt długo będą się utrzymywać na wysokim poziomie? Oczywiście należy pamiętać, że homocysteina jest pośrednim markerem niedoboru witamin z grupy B. O ich wpływie na nasze zdrowie, źródłach oraz o konsekwencjach ich niedoborów już niebawem w kolejnym artykule.

Czym jest homocysteina?

Homocysteina jest enogennym, siarkowym aminokwasem, niewchodzącym w skład białek, który jest produktem przejściowym ( produkt uboczny w reakcji metylacji) na szklaku przemian innego aminokwasu- metioniny. Homocysteina powstaje w komórce z S-adenozylometioniny (SAM), która z kolei jest substancją uczestnicząca w wielu niezbędnych przemianach biochemicznych w organizmie. Homocysteina powstaje w procesach fizjologicznych w wewnątrz każdej komórki, a więc nie jest aminokwasem dostarczanym wraz z pożywieniem. Transportowana jest na zewnątrz komórek, gdzie można oznaczyć jej stężenie w osoczu. W osoczu też ulega utlenieniu. Jej poziom we krwi oznacza całkowitą jej ilość w organizmie. Homocysteina ulega detoksykacji głównie w wątrobie i w nerkach.

Metabolizm homocysteiny

Homocysteina może zostać przekształcona z powrotem do metioniny, w warunkach jej niedoboru ( w procesie remetylacji) lub w warunkach wysycenia szlaku remetylacji do cysteiny za pomocą syntazy-β-cystationiny i przy udziale witaminy B6 (w procesie transsulfurylacji). W reakcji remetylacji homocysteina przekształcona z powrotem do metioniny i po aktywacji do S-adenozylometioniny bierze udział w metylacji DNA, RNA, białek, fosfolipidów i neuroprzekaźników. W metabolizmie homocysteiny bierze udział wiele substancji, witamin, substancji mineralnych, które są kofaktorami enzymów lub akceptorami grup metylenowych w procesach przemian metabolicznych homocysteiny. Najistotniejszymi kofaktorami tych przemian są m.in.: kwas foliowy, witamina B2, B6 czy B12. Jedną z najczęstszych przyczyn zbyt wysokiego stężenia homocysteiny jest niedobór w diecie produktów bogatych w witaminy z grupy B oraz zbyt wysoka podaż produktów bogatych w aminokwas metioninę ( szczególnie białka zwierzęce). Okazuje się, że znaczne zwiększenie podaży w diecie folianów prowadzić może do obniżenia homocysteiny nawet o 25%, przy czym udział innych kofaktorów tj. witaminy B12 wydaje się mieć mniejszy w tym udział. Niedobór tych mikroskładników substancji może prowadzić do zmniejszenia aktywności enzymów uczestniczących w przemianie homocysteiny, co może skutkować jej wysokim poziomem wewnątrzkomórkowym, a tym samym zwiększonego transportu zewnątrzkomórkowego i wzrostu w osoczu.

Polimorfizm genu MTHFR

Bardzo częstą przyczyną hiperhomocysteinemii są również polimorfizmy genów związanych w tworzeniem enzymów biorących udział w jej przekształceniach. Jednym z najczęściej występujących polimorfizmów w populacji europejskiej jest punktowa mutacja polegająca na zamianie cytozyny (C) na tyminę (T) w pozycji 677 (C677→T) genu MTHFR, który koduje reduktazę metylenotetrahydrofolianową. Przyjmuje się, że w Polsce polimorfizm w układzie homozygotycznym T/T ( obydwoje rodziców) występuje u ok. 10-13% populacji, natomiast w układzie heterozygotycznym C/T występuje u ok. 50 % populacji. W przypadku podejrzenia zaburzeń metylacyjnych niezbędne jest wykonanie badań genetycznych na obecność tych mutacji. Dzięki odpowiednio skomponowanej dietoterapii oraz indywidualnie dobranej suplementacji odpowiednimi formami witamin z grupy B można zapobiegać powstawaniu hiperhomocyteinemii.

Poziom homocysteiny w osoczu

Normy laboratoryjne homocysteiny wynoszą a 5-14 qmol/l. Z pewnością taki szeroki zakres referencyjny może dawać nam złudne poczucie, że nasz wynik jest prawidłowy. Za podwyższony poziom homocysteiny uznaje się > 10qmol/l) i tak stan nazywamy hiperhomocysteinemią i uznawany jest za cytotoksyczny dla organizmu. Za prawidłowe uznaje się stężenie homocysteiny w granicach 5-9 qmol/l. Oczywiście poziom homocysteiny uzależniony jest od wieku, płci czy stanu fizjologicznego. Za prawidłowe stężenia u kobiet planujących ciążę uznaje się 6-7 qmol/l.

Hiperhomocysteinemia, a ciąża

Kobiety planujące ciążę, zwłaszcza te u których występuje mutacja w genie MTHFR, powinny systematycznie kontrolować poziom homocysteiny, gdyż jej wysoki poziom równie niekorzystnie wpływa na płodność, zaburzając interakcję pomiędzy komórka jajową, a plemnikiem, upośledzając implantację zapłodnionego jaja czy wpływając niekorzystnie na proces embriogenezy. Hiperhomocysteinemia może zwiększać ryzyko poronień nawykowych, może hamować rozwój płodu czy doprowadzić do jego obumarcia. Homocysteina gromadząca się w komórkach płodu może doprowadzać do występowania wielu uszkodzeń, wad cewy nerwowej, wad serca, rozszczepu kręgosłupa. Hiperhomocysteinemia u ciężarnych kobiet prowadzić może do hipotrofii płodu i konsekwencji niskiej masy urodzeniowej, przedwczesnego porodu przed 37 tygodniem ciąży, stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego odklejania się łożyska, powikłań zakrzepowo-zatorowych, czy nadciśnienia tętniczego. Badacze norwescy stwierdzili zależność pomiędzy hiperhomocysteinemią u kobiet ciężarnych a wadami cewy nerwowej, rozszczepem podniebienia u ich potomstwa, czy wadami stóp. Dlatego tak ważne jest dostarczanie w diecie oraz suplementacji odpowiedniej dawki folianów w okresie prokreacyjnym, zarówno przed planowaniem ciąży, jak i w pierwszych jej miesiącach. Coraz więcej badań wskazuje na skuteczne kontrolowanie i obniżanie poziomu homocysteiny poprzez wprowadzanie suplementacji odpowiednią formą kwasu foliowego w połączeniu z innymi witaminami takimi w grupy B.

Hiperhomocysteinemia, a choroby układu krążenia

Hiperhomocysteinemia związana jest ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, choroby serca niedokrwiennej oraz wystąpienia udaru mózgu. Wiele badań wskazuje na zależność pomiędzy występowaniem hiperhomocysteinemii u osób ze zdiagnozowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. Długotrwale podwyższone stężenie homocysteiny prowadzić może do uszkodzeń komórki śródbłonka, degradacji elastyny w błonie wewnętrznej, zmniejszenia elastyczności naczyń krwionośnych oraz przyspiesza proces włóknienia i wapnienia. Oczywiście należy pamiętać, iż mechanizm tego oddziaływania jest procesem złożonym i powiązanym z działaniem innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Poza tym hiperhomocysteinemia powiązana jest z występowaniem zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych ze względu na zaburzenia układu homeostazy i aktywację czynników krzepnięcia: V, VII i XII, oraz obniżanie aktywności wiązania antytrombiny III z proteazami.

Hiperhomocysteinemia a choroby neurodegeneracyjne

Okazuje się, że homocysteina jest niezależnym czynnikiem ryzyka występowania chorób neurodegeneracyjnych tj.: Parksinsonizm czy choroba Alzheimera. Starzenie się komórek związane jest ze wzrostem prozapalnych substancji wolnorodnikowych tzw. Reaktywnych Form Tlenu ( RFT). W procesach neurodegeneracyjnych wysokie stężenia homocysteiny zwiększają znacznie ryzyko powstania zmian miażdżycowych w naczyniach mózgu, które z kolei prowadzić mogą do jego niedotlenienia. Hiperhomocysteinemia zwiększa ryzyko wystąpienia objawów otępiennych nawet 4-5 krotnie w porównaniu z grupą kontrolną. Wielu badaczy upatruje się związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy Alzheimerem, a hiperhomocysteinemią. Obecnie trwają badania z wykorzystaniem suplementacji kwasem foliowym oraz witaminą B12. Niestety wraz z wiekiem spożywamy mniej folianów oraz ich wchłanianie, jak i innych składników odżywczych jest osłabione. Okazuje się, że mężczyźni oraz osoby w podeszłym wieku częściej narażone są na występowanie hiperhomocysteinemii, a badania wskazują nawet o 40% badanych w tej populacji. Mechanizmy związane z toksycznym oddziaływaniem homocysteiny na pracę mózgu powiązywane są z syntezą S-adenozylometioniny, która bierze udział w metylacji neurotransmiterów, mieliny i fosfolipidów błon komórkowych.

Hiperhomocsteinemia a padaczka

Homocysteinie przypisuje się coraz szersze oddziaływanie na nasz organizm, choć mechanizmy tego oddziaływania w przypadku osób chorujących na padaczkę nie są do końca poznane. Do tej pory odnotowywano zjawisko hiperhomocysteinemii u osób chorujących na padaczkę natomiast nie zajmowano się przyczyną tego zjawiska.

Z pewnością u osób leczonych na padaczkę poziom homocysteiny jest wzrasta podczas terapii stosowania niektórej grupy leków. Karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon należą do grupy leków indukujących cytochrom 450. W grupie badanych przyjmujących tego typu leki odnotowuje się wzrost stężenia homocysteiny w surowicy. Z kolei u osób, które przyjmują leki hamujące cytochrom 450 odnotowuje się jej obniżenie. Leki takie jak klonazepam, lamotrygina, topiramat, wigabatryna nie mają wpływu na cytochrom P450. Wyższe poziomy homocysteiny odnotowywane są u osób chorujących na padaczkę z mutacją genu MTHFR C677T. U dzieci przyjmujących kwas walproinowy oraz karbamazepiny odnotowuje się wzrost poziomu homocysteiny z jednoczesnym obniżeniem kwasu foliowego, choć leczenie generalnie kwasem walproinowym i jego solami w najmniejszym stopniu podwyższa poziom homocysteiny. Badania potwierdzają, iż wraz z długością trwania choroby poziom homocysteiny wzrasta u osób z padaczką lekooporną.

Okazuje się, że zarówno homocysteina, jak i jej metabolity mogą wpływać toksycznie i powodować uszkodzenia neuronów stymulując receptor N-metylo-D-asparaginianu, a tym samym poziom reaktywnych form tlenu ( wolnych rodników). W badaniach na modelach zwierzęcych homocysteina zwiększa toksyczność miedzi i â-amyloidu oraz indukuje apoptozę w neuronach hipokampu. Ponadto podawanie wysokich dawek szczurom powodowało u nich występowanie drgawek. Drgawki odnotowuje się u 20% z homozygotycznym niedoborem b-syntazy cystationiny ( polimorfizm w genie CBS).

Najnowsze badania w grupie niemowląt z zaburzeniami neurologicznymi wykazały częstsze napady padaczkowe u niemowląt, u których odnotowano niedobory witaminy B12. U tej grupy pacjentów odnotowano wysoki poziom homocysteiny lub niski poziom witaminy B12 w surowicy. Okazuje się zatem, ze niedobory witaminy B12 u niemowląt z ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi są bardziej powszechne niż dotychczas sądzono.

Hiperhomocysteinemia a czynniki środowiskowe, styl życia, farmakoterapia

Na podwyższenie stężenia homocysteiny wpływać mogą również czynniki środowiskowe takie jak: nadużywanie alkoholu, kofeiny, palenie tytoniu czy brak aktywności fizycznej. Czynniki te bowiem zaburzają prawidłowe wchłanianie kwasu foliowego. Alkohol blokuje aktywność syntazy metioninowej, a tym samym blokuje proces remetylacji homocysteiny. Z kolei w dymie papierosowym substancje toksyczne inaktywują witaminę B6 w wątrobie, przez co zmniejsza się katabolizm homocysteiny. Długotrwałe przyjmowanie niektórych leków również może przyczyniać się do powstania hiperhomocysteinemii (aminoglutetimid, karbamazepina, cholestyramina, kolestypol, L-dopa, IPP – inhibitory pompy protonowej, sulfazalazyna, metformina, timetroprim, l-metionina, metotreksat, kwas nikotynowy, teofilina, triamteren, tlenek azotu).


Bibliografia
  1. S. Kraczkowska, Z. Suchocka, J. Pachecka, Podwyższone stężenie homocysteiny we krwi jako wskaźnik zagrożenia zdrowia, Biul. Wydz. Farm. AMW, 2005, 3, 19-24,
  2. A. Baszczuk, Z. Kopczyński, Hiperhomocysteinemia u chorych na schorzenia układu krążenia, Postępy Hig. Med. Dośw. (online), 2014; 68: 579-589 e-ISSN 1732-2693,
  3. L. Medard, Hiperhomocysteinemia czynnikiem ryzyka w patologii ciąży, schorzeniach układu krążenia i chorobie Alzheimera, Borgis - Medycyna Rodzinna 3/1999, s. 24-28,
  4. K. Kierkus-Dłużyńska, A. Klimek, Znaczenie stężenia homocysteiny u chorych na padaczkę, Akt. Neurol.. 2010, 10 (1), p. 31 - 36,
  5. A. Brzozowska, E. Sicińska, W. Roszkowski, Rola folianów w żywieniu osób starszych, Roczn. PZH, 2004, 55, NR 2, 159–164,
  6. U. Grober, Mikroskładniki Odżywcze, MedPaharm, Wrocław, 2010, s. 326-329,
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27736023